导读：除了安全性的“内忧”，其他药物类型“外患”也不容忽视。

2012年，FDA批准辉瑞用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂Xeljanz。去年，FDA对其发出黑框警告，此举对JAK药物的声誉和使用都造成了打击。对处于安全风暴中心的Xeljanz打击更甚。

Spherix Global Insights最近的季度研究显示，过去三个月里，近一半（49%）的风湿病学家减少开具Xeljanz的处方，只有10%的医生增加了对Xeljanz的使用。

其他JAK类竞品，如艾伯维的Rinvoq和礼来的Olumiant，使用的下跌幅度较小。过去三个月里，风湿病医生使用Rinvoq的比例比较平均，24%的医生减少使用Rinvoq，也有24%的医生增加使用。第一季度中，成人中度至重度类风湿性关节炎（RA）专家开出的Olumiant处方数量下降了23%，使用量却略有上升。

在与肿瘤坏死因子（TNF）消炎药进行上市后比较研究时，FDA要求Xeljanz及其缓释片Xeljanz XR进行随机安全性试验，在此过程中，Xeljanz暴露出风险问题。

2020年，一个独立的监测委员会发现，Xeljanz高剂量组患者的死亡人数比低剂量组，或接受两种TNF抑制剂之一（Enbrel或Humira）的患者死亡人数更多。辉瑞就此暂停了整个高剂量组试验。

2021年1月，辉瑞宣布这项为期六年的研究失败了。4362名患者中，与服用Humira或Enbrel的患者相比，服用低剂量或高剂量Xeljanz的患者患有心血管疾病（如中风和心脏病发作）的比例更高，癌症发病率也较高。

随后，FDA警告称，低剂量的Xeljanz“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。同年9月，FDA给所有JAK关节炎药物作出严重的黑框警告。虽然FDA指出，安全性试验并没有涉及Rinvoq和Olumiant，但“由于它们与Xeljanz具有相同的作用机制，FDA认为这些药物可能具有与Xeljanz安全性试验中出现的类似风险”。

Spherix风湿病特许经营负责人Maxine Yarnall表示，医生在整个2021年都很谨慎，不知道FDA到底会对JAK作出何种决定。

自2016年获批治疗RA以来，Xeljanz一直受到广泛使用。仅2020年第三季度，Xeljanz就为辉瑞带来6.54亿美元的收入，辉瑞曾试图将其生产线扩大一倍。

此前获批用于治疗骨髓纤维化（MF）的两款药物，Jakafi（JAK1/JAK2抑制剂）和Inrebic（JAK2抑制剂），成绩同样斐然，前者由Incyte/诺华开发，后者来自BMS。Jakafi在2021年第四季度的销售额达到5.923亿美元，同期增长15%。Inrebic在2021年为BMS创造了7400万美元的收入，同期增长35%。

但是，Jakafi在上市之初，便携带血小板异常的用药警告，而Inrebic同样会产生和Jakafi相似的骨髓抑制作用。

另一款近乎获批的JAK药物momelotinib此前也备受瞩目。momelotinib是一种选择性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂，十余年来几经易手。

4月13日，GSK对外发布公告称，将以19亿美元收购Sierra Oncology，意味着momelotinib也将归于GSK，后者期待momelotinib可在2023年为其带来积极收入。

GSK之前看中momelotinib的是吉利德。为了赶超Jakafi在MF领域先发之势，吉利德在2012年接手项目后，迅速启动与Jakafi头对头的III期临床试验（SIMPLIFY-1）。但2016年底，吉利德公布momelotinib的III期临床试验数据，结果不尽如人意。

不过，回到已上市的竞争格局，Yarnall认为，黑框警告并不是什么新鲜事，但他们已经找到了使用方法。

Yarnall表示：“Xeljanz已经上市很久了，医生也对JAK类药物表示满意。……Xeljanz会受这么多打击的原因是，进行上市后安全性研究（Oral surveillance）之前，风湿病医生已经对Rinvoq有了更多的偏爱。Oral surveillance只是额外加成。”

尽管FDA发出了警告，Yarnall还透露，接受调查的风湿病学家仍然很满意Rinvoq的有效性和安全性，艾伯维在这一类药物中的声誉也很好，不可否认，“药王”Humira对此进行了助力。

这并不意味着Xeljanz的市场份额会持续下滑。Xeljanz在RA的市场份额稳定在6%，Rinvoq紧随其后，保持在5%，跌幅已趋于稳定。

然而，Spherix预计，未来6个月里，风湿病学家预计处方数量会减少，Rinvoq的份额预计会上升到6%，而Xeljanz的份额会下降到5%。Rinvoq在2019年获得FDA批准，Olumiant则是在2018年获批。

与此同时，不受安全性数据影响的TNF仍在这类药物中占据主导地位。2022年第一季度公布的数据显示，艾伯维Humira市场份额高达22%，安进的Enbrel紧随其后，为18%。

甚至在JAK安全数据公布之前，JAK生物类药以及这类药物中的其他作用机制，如B细胞和T细胞或IL-6药物，通常只用于二线和三线治疗。与之对比，Spherix的调查显示，86%的医生在一线治疗中会使用TNF。

至少目前，对TNF的使用仍在增长。Spherix询问了风湿病医生最后开具的处方药，29%的人选择了Humira，18%的人选择了Enbrel，强生的Remicade占比6%。Remicade是1998年FDA批准的第一种生物制剂。

对TNF药物的担忧主要是市场独占方面。Humira已经上市20年了，明年，它的首个生物仿制药将在美国诞生。

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